PrimPol: Polimerasa capaz de tolerar el daño en el ADN

DNA polymerase

El Dr. Luis Blanco ha presentado durante su clase magistral en la segunda jornada del Master de Oncología Molecular del CEB el estudio sobre la polimerasa PrimPol, implicada en el metabolismo del DNA mitocondrial.

PrimPol se aisló a partir del gene CCDC111. Dada su secuencia se presumía su actividad primasa (ARN polimerasa), pero más tarde se observó como poseía también una función como ADN polimerasa en presencia de manganeso. La creación de un ratón genéticamente modificado deficiente del centro activo del gen CCDC111 demostró la doble actividad intrínseca de la proteína y le otorgó el nombre de PrimPol.

Al contrario de las primasas tradicionales de los organismos eucariotas PrimPol, es capaz de iniciar la síntesis de ácidos nucleicos usando no solo NTPs pero también dNTPs, con una preferencia hacia el uso de dNTPs durante la extensión. Siendo su actividad polimerasa es muy promiscua ya que es capaz de replicar tanto ADN como ARN.

Interesantemente, Primpol es capaz de polimerizar por debajo del nivel conocido de lesiones oxidativas del ADN molde. Así, puede tolerar daños en el ADN cuando se produce su replicación en células humanas. Además, su estructura le permite aumentar su actividad polimerasa aun en detrimento de su actividad primasa. Esta combinación de actividad primasa y polimerasa con alta capacidad de tolerancia hacia daños oxidativos en el DNA hace que PrimPol tenga un papel fundamental en el mantenimiento del DNA.

Las células humanas poseen dos genomas, uno nuclear y otro mitocondrial, y las polimerasas están presentes en ambos. Las mitocondrias poseen un genoma que proviene de las bacterias y tienen un alto índice de daño oxidativo. Por lo tanto, el origen de esta polimerasa permisiva, capaz de tolerar daño oxidativo durante la replicación del ADN proviene de este orgánulo imprescindible para generar la energía requerida por el organismo.

Las mitocondrias son esenciales para el buen funcionamiento celular, y son las principales responsables del envejecimiento. Así podemos observar la importancia de este orgánulo en que ratones deficientes en PrimPol mueren antes y poseen gran numero de defectos.

Próximamente los resultados del laboratorio del Dr. Luis Blanco serán publicados en una revista de alta reputación científica.